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如何做好工藝放大？
發(fā)布時(shí)間：
2023-09-11 09:52
在工藝放大過(guò)程中遇到的很多“意外”，都是可以預測的，如果小試時(shí)能多注意一些細節，做一些簡(jiǎn)單的實(shí)驗，收集一些數據，對以后的工藝放大會(huì )有很大幫助。
試驗采用的玻璃燒瓶，一般不會(huì )有腐蝕問(wèn)題（玻璃不耐氫氟酸和可能分解產(chǎn)生氟的化合物、熱的濃堿）。但生產(chǎn)中物料和材質(zhì)的相容性是必須考慮的，這也是GMP對設備選型的要求。如果小試時(shí)能考慮做一下材質(zhì)的腐蝕試驗（在反應體系中加入不銹鋼或其它材質(zhì)試片）就會(huì )節省以后設備選型時(shí)的時(shí)間。
簡(jiǎn)單測量一下濾餅的堆密度，有利于今后生產(chǎn)中對于產(chǎn)品濾餅體積的估算和設備選型，過(guò)濾的速度和過(guò)濾面積、濾餅的厚度都有一定關(guān)系。
典型的放大問(wèn)題
放大中需要做的
1、團隊的合作
只有不同專(zhuān)業(yè)人員的緊密合作，才能得到穩定、可放大的工藝?；瘜W(xué)家對于各種變量對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響有著(zhù)深刻的理解。工藝工程師對于什么樣的操作在生產(chǎn)中是不可行的或不安全的有更好的認識。
同時(shí)、如前文所述，有很多測試是化學(xué)家在工藝發(fā)展的早期就可以完成的。比如干燥、蒸餾的實(shí)驗，記錄一下物系的壓力、密度等物理參數。
2、工藝發(fā)展和操作的原則
無(wú)論公司的大小，都需要制定一些基本的規則保證小試工藝安全的轉移至公斤實(shí)驗室和中試車(chē)間。
建立清晰、嚴格的規程和需要小試提供的文件資料，頂住壓力，即使在有時(shí)限要求的情況下，依然嚴格執行。這些資料包括生產(chǎn)操作規程，并且有按此操作規程進(jìn)行的三批小試試驗，至少一批采用和生產(chǎn)相同規格的原料。清洗驗證方案，避免交叉污染的可能。工藝安全分析資料。
雖然上述要求會(huì )影響“效率”，但在嚴格執行下，多年來(lái)沒(méi)有出現過(guò)嚴重的事故和放大失敗的批次。
3、設備臺帳
建立公斤實(shí)驗室和中試車(chē)間主要設備（反應釜、過(guò)濾器、干燥器、泵等）的操作和維護日志。包括批記錄、清洗記錄、驗證記錄和其它維護記錄。
4、樣品數據庫
建立樣品數據庫，收集整理每一個(gè)樣品（產(chǎn)品、濕濾餅，蒸餾液，工藝副產(chǎn)物）數據。包括生產(chǎn)批號、采集時(shí)間、分析結果等。這些數據具有重要參考價(jià)值，收集整理可以保證數據不遺失。為了研究和法規的原因，常需要對這些樣品再次分析確定，同時(shí)可以進(jìn)行質(zhì)量恒算。
5、樣品保存
隨著(zhù)樣品數據庫建立，需要設立專(zhuān)門(mén)的樣品室保存樣品，注意干燥、避光、低溫。重要的是建立一個(gè)體系，便于需要時(shí)可以快速找到需要的樣品。
6、固定工藝
在試產(chǎn)前確定和解決相關(guān)問(wèn)題。在放大前的最后時(shí)刻變更工藝是危險的?？赡軐е乱馔夂桶踩珕?wèn)題。
7、工藝風(fēng)險評估
在新工藝試產(chǎn)前要進(jìn)行風(fēng)險評估。應有不同部門(mén)人員組成評估組，對于整個(gè)工藝安全和預防措施進(jìn)行詳細審核。
沒(méi)有100%安全的工藝，但根據評估結果就可以采用相應的措施，避免或者減少安全事故。
8、確定反應能量
對于放熱反應的危害認識不足或沒(méi)有辨識，這可能是造成重大傷害和事故的主要原因。生產(chǎn)中反應釜單位體積的傳熱面積遠小于小試燒瓶。500ml燒瓶的傳熱面積大約為0.02㎡，而4000L的反應釜只有10.7㎡傳熱面積。
因此安全的放大反應需要進(jìn)行量熱或類(lèi)似的實(shí)驗。對于這方面的工作，正逐漸引起我們的重視。雖然沒(méi)有發(fā)生過(guò)嚴重的事故，但生產(chǎn)中的沖料時(shí)有發(fā)生。在小試階段要避免采用含有高能官能團的化合物（如含有多個(gè)胺基的化合物，四氮唑、水合肼），可能產(chǎn)生自由基的反應和產(chǎn)生氣體的反應要有足夠的重視，并在工藝轉移時(shí)描述清楚。
9、建立生產(chǎn)操作規程
生產(chǎn)操作規程的重要性無(wú)需多說(shuō)，重要的是保證規程的時(shí)效，盡量減少文字錯誤。利用文檔編輯時(shí)使用“復制—粘貼”在帶來(lái)便利的同時(shí)，也會(huì )導致無(wú)意間的錯誤。這也是小試按照工藝規程重復實(shí)驗的重要性。
10、原材料
實(shí)驗采用工業(yè)級原料，在擴產(chǎn)前對所有原料進(jìn)行小試實(shí)驗。這樣如果放大不成功，可以直接消除原材料的原因。除了原料的化學(xué)純度，物性對于反應也會(huì )有影響，比如固體物料的顆粒度。
11、把握機會(huì )
為了準備中試生產(chǎn)需要大量的勞動(dòng)、時(shí)間和金錢(qián)。然而很多時(shí)候，僅有有限的數據被收集。這就是為什么要盡可能利用每批生產(chǎn)機會(huì )去學(xué)習的重要性。一個(gè)詳細的取樣和分析計劃可以幫助完成質(zhì)量平衡計算，辨識沒(méi)有預期的副產(chǎn)物和解決其它可能產(chǎn)生的放大問(wèn)題。每一股工藝物流（包括廢棄物）都要稱(chēng)量、取樣。沒(méi)有其它機會(huì )能象中試這樣收集這么多的數據！
所有的觀(guān)察現象都應記錄，分離的中間體和樣品應該留樣備用。要利用機會(huì )收集盡可能多的放大數據并對生產(chǎn)進(jìn)行詳細的總結分析形成報告以備將來(lái)參考。
在生產(chǎn)轉移時(shí)需要進(jìn)行驗證，在此之前需要進(jìn)行試產(chǎn)熟悉工藝，確定工藝規程和操作規程，如果試產(chǎn)順利，驗證的時(shí)間也會(huì )縮短。而試產(chǎn)的順利取決于前期的小試研發(fā)、中試階段對于工藝問(wèn)題研究的深入程度。
放大中需要避免的
總結
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2021-09-15
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